La recién casada Melinda Gordon se comunica con espíritus errantes, fantasmas que se aferran a los vivos por culpa de algún asunto inconcluso que les impide dejar el plano de existencia que llamamos "vida".

Inspirada en parte por el trabajo de los afamados médiums James Van Praagh y Mary Ann Winkowski, interlocutora de espíritus en la vida real, "Ghost Whisperer" explora el lado espiritual de la vida y la muerte, mientras Melinda se involucra con muertos y vivos en intentos -a veces espeluznantes, desgarradores o graciosos- por servir de intermediaria entre los fantasmas y aquellos a quienes persiguen.

A Jim, su esposo, le preocupa el desgaste emocional que este trabajo le está causando a Melinda, ya que ambos están iniciando una nueva vida juntos. Andrea, su amiga y socia en la tienda de antigüedades, está fascinada por el don de Melinda. Por su lado, Melinda acepta sus peculiares "habilidades" como una bendición, y a veces como una maldición, y siempre ayuda a sus clientes, ya estén vivos o muertos, a lograr un cierre emocional. Al soltar las cadenas que atan a los espíritus a este mundo, Melinda libera a los vivos del residuo fantasmal que ha significado para ellos una especie de condena.